La drépanocytose: pathogénie et
transmission génétique

Le gène S, est un allèle anormal du gène régissant la structure de la chaîne bêta de l'hémoglobine. Il est responsable de la synthèse de chaînes bêta, dont un des résidus d'acide glutamique en position 6 est remplacé par un résidu valine. L'hémoglobine qui en résulte appelée HbS (hémoglobine S pour Sickle-cell disease, dénomination anglaise de la maladie) a donc la structure "alpha2ß2S". Elle se distingue de l'hémoglobine A, normale, par sa mobilité électrophorétique plus lente, mais surtout par l'insolubilité de sa forme désoxygénée, qui cristallise facilement. Cela forme des fibres longues qui vont déformer le globule rouge.

Au niveau cellulaire

Les globules rouges de l'homozygote (ou patient drépanocytaire SS), qui ne contiennent pratiquement que de l'HbS, acquiert ainsi la propriété de se polymériser lorsqu'ils sont désoxygénés. Ceci explique que la falciformation des hématies (ou globules rouges) soit déclenchée par le manque d'oxygène dans le sang (hypoxie) :

• in vivo, dans le sang veineux et capillaire : dans ces petits vaisseaux, les drépanocytes (globules rouges anormaux) ont du mal à se frayer un passage, étant donné leur forme allongée; en outre, la lenteur de la circulation dans la rate favorise la formation des drépanocytes, qui y seront détruits.

• in vitro, lors de l'examen du sang frais entre lame et lamelle, lorsqu'on aura ajouté un corps réducteur (métabisulfite).

Au niveau des tissus

Les globules rouges ayant perdu leur élasticité vont obstruer les capillaires provoquant une ischémie (diminution de la vascularisation artérielle) par manque d'apport d'oxygène au niveau de différents territoires. Cela explique les crises douloureuses (infarctus osseux), les accidents vasculaires cérébraux. Les globules rouges pourraient également léser la paroi interne des vaisseaux (endothélium) entraînant un risque d'obstruction de ces derniers. Ces globules rouges (hématies) sont plus fragiles et vont se rompre beaucoup plus facilement, expliquant l'anémie de type hémolytique (par destruction des hématies).

Transmission génétique

C'est le gène qui code la chaîne béta de l'hémoglobine (Hb) qui est impliqué. Ce gène est porté par le chromosome 11. La version mutée (l'allèle S) de ce gène est responsable de l'anémie falciforme. C'est un allèle récessif : il faut que les deux copies de ce gène soient mutées pour que l'individu soit malade. Ainsi, un individu ne peut donc être atteint que si ses deux parents lui ont transmis l'allèle (S) responsable; il est alors dit homozygote (S/S).

Chez l'hétérozygote (S/A ou bien A/S), les globules rouges contiennent un mélange en proportions quasi égales d'HbA (hémoglobine A) et d'HbS (hémoglobine S). Lors de l'épreuve de désoxygénation entre lame et lamelle, ces globules rouges ne prennent pas la forme de faucilles, mais de feuilles de houx.

Les sujets homozygotes S/S présentant un syndrome drépanocytaire majeur sont malades alors que les hétérozygotes S/A (ou A/S) ne sont pas malades mais peuvent transmettre le gène anormal à leur descendance.

Épidémiologie

Distribution de la drepanocytose dans le monde	Distribution du paludisme dans le monde

L'allèle S, responsable de l'anomalie, est surtout répandu dans le continent africain (atteignant dans certaines populations la fréquence de 30%); on le trouve également dans d'autres régions du bord de la Méditerranée, notamment en Italie (surtout en Sicile), en Grèce et en Anatolie.

Cette distribution se superpose assez bien avec celle d'une autre maladie, le paludisme ou malaria, qui, elle, a une origine infectieuse: le Plasmodium falciparum.

La présence élevée de cette maladie en Afrique semble être un cas de polymorphisme génétique équilibré entraîné par une sélection naturelle : en effet, les personnes porteuses saines hétérozygotes (A/S) ou atteintes de la drépanocytose homozygotes (S/S) sont protégées des affections neurologiques de Plasmodium, le parasite responsable du paludisme aussi appelé malaria. Au cours des générations, les individus porteurs sains de l'allèle S se sont donc mieux reproduit que les autres, ce qui a provoqué l'augmentation de la fréquence de cet allèle.